La nuova combinazione di farmaci antivirali tripli mostra una promessa per il trattamento di COVID-19
- Prime prove che il trattamento precoce con tripla terapia antivirale di interferone beta-1b, lopinavir-ritonavir e ribavirina, insieme alle cure standard, è sicuro e riduce la durata della diffusione virale rispetto al solo lopinavir-ritonavir (in media 7 giorni contro 12 giorni), in pazienti con COVID-19 da lieve a moderato .
- Gli autori affermano che sono necessari studi di fase 3 più ampi su pazienti in condizioni critiche per confermare se questo triplo regime può fornire benefici clinicamente significativi.
Un corso di due settimane di terapia antivirale con interferone beta-1b più lopinavir-ritonavir e ribavirina, iniziato entro 7 giorni dalla comparsa dei sintomi di COVID-19, è sicuro ed efficace nel ridurre la durata della diffusione virale rispetto al solo lopinavir-ritonavir nei pazienti con malattia da lieve a moderata, secondo il primo studio randomizzato di questa terapia a tripla combinazione che ha coinvolto 127 adulti (di età pari o superiore a 18 anni) di sei ospedali pubblici di Hong Kong.
Questi primi ma importanti risultati, pubblicati su The Lancet , non includono casi gravi di COVID-19, e gli autori sottolineano la necessità di studi di fase 3 più ampi per esaminare l’efficacia di questa tripla combinazione in pazienti critici.
Gli esiti secondari (misure di esito pianificate che non sono importanti quanto la misura di esito primario, ma sono ancora di interesse nel valutare l’effetto di un intervento [2]) nel nuovo studio suggeriscono che il miglioramento clinico e la durata della degenza ospedaliera possono essere significativamente più brevi nelle persone trattate con tripla combinazione meno di 7 giorni dopo la comparsa dei sintomi, rispetto al solo lopinavir-ritonavir.
L’esperienza con l’influenza, che ha un’alta carica virale (la quantità di virus presente nel corpo di una persona infetta) nel momento in cui compaiono i sintomi, suggerisce che il trattamento di pazienti ospedalizzati con una combinazione di più farmaci antivirali può essere più efficace dei singoli trattamenti farmacologici, e minimizzare il rischio di resistenza antivirale. Gli autori hanno ipotizzato che questo potrebbe essere un possibile approccio terapeutico per COVID-19, in cui la carica virale raggiunge il picco anche al momento dell’insorgenza dei sintomi.
“Il nostro studio dimostra che il trattamento precoce di COVID-19 da lieve a moderato con una tripla combinazione di farmaci antivirali può sopprimere rapidamente la quantità di virus nel corpo di un paziente, alleviare i sintomi e ridurre il rischio per gli operatori sanitari riducendo la durata e quantità di diffusione virale (quando il virus è rilevabile e potenzialmente trasmissibile). Inoltre, la combinazione terapeutica è apparsa sicura e ben tollerata dai pazienti ”, afferma il professor Kwok-Yung Yuen dell’Università di Hong Kong, che ha guidato la ricerca. [1]
Continua, “Nonostante questi risultati incoraggianti, dobbiamo confermare in studi di fase 3 più ampi che l’interferone beta-1b da solo o in combinazione con altri farmaci è efficace nei pazienti con malattia più grave (in cui il virus ha avuto più tempo per replicarsi). ” [1]
Ricerche precedenti hanno scoperto che una combinazione di lopinavir-ritonavir orale (normalmente usato per il trattamento dell’HIV) e ribavirina (un farmaco per il virus dell’epatite C orale) ha ridotto significativamente l’insufficienza respiratoria e la morte in pazienti ricoverati con sindrome respiratoria acuta grave (SARS) durante l’epidemia del 2003 [ 3]. L’interferone beta-1b, che è stato sviluppato per trattare la sclerosi multipla (SM), ha dimostrato di ridurre la carica virale e migliorare i problemi polmonari negli studi sugli animali dell’infezione da coronavirus della sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS).
Lo studio in aperto ha arruolato 127 adulti (età media 52 anni) ricoverati in uno dei sei ospedali pubblici con infezione SARS-CoV-2 confermata in laboratorio tra il 10 febbraio e il 20 marzo 2020 [4]. A Hong Kong, tutti coloro che risultano positivi al test per COVID-19 sono ricoverati in ospedale.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a 14 giorni della tripla combinazione di lopinavir-ritonavir orale (400 mg / 100 mg) e ribavirina (400 mg) ogni 12 ore, oltre a un massimo di tre dosi di interferone beta-1b iniettabile (8 milioni di unità internazionali) su alternato giorni per i pazienti ricoverati in ospedale a meno di 7 giorni dall’esordio dei sintomi [5] (86 pazienti; gruppo di combinazione); o lopinavir-ritonavir da solo ogni 12 ore (41 pazienti; gruppo di controllo).
Nello studio, tutti i pazienti hanno ricevuto cure standard tra cui supporto di ventilazione, supporto per dialisi, antibiotici e corticosteroidi. Il numero medio di giorni dall’esordio dei sintomi all’inizio del trattamento in studio è stato di 5 giorni.
Durante lo studio, i ricercatori hanno esaminato il decorso clinico dei sintomi e i cambiamenti nei risultati di laboratorio (ad es. Esami del sangue, radiografie del torace) e diffusione virale con test molecolari regolari per la carica virale nel tampone rinofaringeo, saliva orofaringea posteriore, tampone della gola , feci e urina (vedere la tabella 2 per l’elenco completo). Tutti i partecipanti avevano un tampone nasofaringeo positivo SARS-CoV-2 all’inizio dello studio.
L’endpoint primario era il tempo per un tampone rinofaringeo negativo per SARS-CoV-2. Gli esiti secondari includevano il tempo necessario affinché i sintomi di COVID-19 andassero definiti raggiungendo un punteggio National Early Warning Score (NEWS) pari a 0; un punteggio SOFA (Sequential Assessment Failure Assessment) pari a 0, che indica la normale funzione; Mortalità a 30 giorni; e durata della degenza ospedaliera.
Il trattamento con la tripla combinazione di farmaci ha efficacemente soppresso la carica virale (senza virus rilevabile) nel tampone rinofaringeo in media 7 giorni dall’inizio del trattamento, che era significativamente più breve della media di 12 giorni nel gruppo di controllo, trattato con solo lopinavir-ritonavir ( Tavolo 2).
Gli esiti secondari hanno supportato i risultati, indicando che il miglioramento clinico era significativamente migliore nel gruppo a tripla combinazione – con la tripla terapia che dimezzava il tempo per completare l’alleviamento dei sintomi (media 4 giorni contro 8 giorni) e un punteggio SOFA di 0 (media 3 giorni contro 8 giorni), con conseguente degenza ospedaliera media significativamente più breve (9 giorni contro 14,5 giorni).
Ulteriori analisi secondarie hanno anche esaminato i tempi del trattamento e gli esiti dei pazienti. Hanno scoperto che i 52 pazienti che hanno iniziato il trattamento di combinazione (con interferone beta-1b) meno di 7 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi hanno avuto esiti clinici e virologici migliori rispetto al gruppo di controllo che ha ricevuto il trattamento contemporaneamente (24 pazienti; tabella 3 ). Tuttavia, le persone che sono state trattate 7 giorni o più dopo aver mostrato i sintomi non hanno mostrato differenze negli esiti tra il trattamento di associazione e i gruppi di controllo (34 pazienti nel gruppo di associazione, che hanno ricevuto lopinavir-ritonavir e ribavirina ma non hanno ricevuto interferone beta-1b, e 17 nel gruppo di controllo) [5].
“Questi risultati suggeriscono che l’interferone beta 1-b può essere un componente chiave del trattamento di combinazione e vale la pena indagare ulteriormente per il trattamento del COVID-19”, afferma la coautrice dott. Jenny Lo dell’ospedale Ruttonjee di Hong Kong. “Gli interferoni sono proteine presenti in natura, prodotte in risposta all’infezione virale, e la speranza è che l’interferone beta-1b aumenti la capacità del corpo di combattere la SARS-CoV-2. Le future sperimentazioni di fase 3 confermeranno presto o confuteranno l’utilità di questo farmaco candidato come trattamento per la spina dorsale per COVID-19 “. [1]
Non vi era alcuna differenza negli eventi avversi tra i gruppi di trattamento (48%; 41/86 gruppo di combinazione di pazienti contro 49%; 20/41 controlli) e nessuno degli effetti collaterali nel gruppo di combinazione era grave. Un paziente nel gruppo di controllo ha avuto un evento avverso grave di disfunzione epatica e interruzione del trattamento. Gli eventi avversi più comuni sono stati diarrea, febbre e nausea (tabella 4). Nessun paziente è morto durante lo studio.
Gli autori evidenziano diversi limiti dello studio, incluso che si trattava di uno studio in aperto in cui sia i ricercatori che i pazienti conoscevano il trattamento che i partecipanti stavano ricevendo e non avevano un gruppo placebo. Notano anche che i risultati possono essere confusi dal sottogruppo di 34 pazienti all’interno del gruppo di combinazione che sono stati ammessi 7 giorni o più dopo l’insorgenza dei sintomi e non sono stati offerti interferone beta-1b, ma sono stati analizzati come parte del gruppo di combinazione.
Scrivendo in un commento collegato, la dott.ssa Sarah Shalhoub (che non era coinvolta nello studio) della Western University in Canada afferma: “La maggior parte degli studi pubblicati finora sono stati retrospettivi o osservativi. Pertanto, questo design controllato prospettico e randomizzato aggiunge un notevole valore alla crescente evidenza dei trattamenti, eliminando una serie di limitazioni inerenti agli studi retrospettivi. ”
Continua, “Questo studio presenta un passo verso la ricerca di una terapia tanto necessaria per SARS-CoV-2. Tuttavia, come riconosciuto dagli autori, sono garantiti studi futuri per esaminare l’efficacia dell’interferone beta-1b da solo o in combinazione con altri farmaci per il trattamento di pazienti gravi o in condizioni critiche con COVID-19 confermato rispetto al placebo. ”
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Riferimento: “Tripla combinazione di interferone beta-1b, lopinavir-ritonavir e ribavirina nel trattamento di pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19: uno studio in aperto, randomizzato, di fase 2” del Prof Ivan Fan-Ngai Hung, MD ; Kwok-Cheung Lung, FRCP; Eugene Yuk-Keung Tso, FRCP; Raymond Liu, FRCP; Tom Wai-Hin Chung, MRCP; Man-Yee Chu, MRCP; Yuk-Yung Ng, MRCP; Jenny Lo, MRCP; Jacky Chan, MRCP; Anthony Raymond Tam, MRCP; Hoi-Ping Shum, MD; Veronica Chan, FRCP; Alan Ka-Lun Wu, FRCPath; Kit-Man Sin, FRCP; Wai-Shing Leung, MRCP; Wai-Lam Law, FRCP; David Christopher Lung, FRCPath; Simon Sin, FRCP; Pauline Yeung, MRCP; Cyril Chik-Yan Yip, PhD; Ricky Ruiqi Zhang, PhD; Agnes Yim-Fong Fung, BSc; Erica Yuen-Wing Yan, Master; Kit-Hang Leung, MSc; Jonathan Daniel Ip, MSc; Allen Wing-Ho Chu, Master; Wan-Mui Chan, PhD; Anthony Chin-Ki Ng, BSc; Rodney Lee, FRCPA; Kitty Fung, FRCPA; Alwin Yeung, FRCP; Tak-Chiu Wu, FRCP; Johnny Wai-Man Chan, FRCP; Wing-Wah Yan, FRCP; Wai-Ming Chan, FRCP; Jasper Fuk-Woo Chan, MD; Albert Kwok-Wai Lie, FRCP; Owen Tak-Yin Tsang, FRCP; Vincent Chi-Chung Cheng, MD; Tak-Lun Que, FRCPath; Prof. Chak-Sing Lau, MD; Kwok-Hung Chan, PhD; Kelvin Kai-Wang To, MD e Prof. Kwok-Yung Yuen, MD, 8 maggio 2020, The Lancet.
DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31042-4
Lo studio è stato finanziato da The Shaw-Foundation, Richard e Carol Yu, May Tam Mak Mei Yin e Sanming Project of Medicine. È stato condotto da ricercatori del Queen Mary Hospital, Hong Kong SAR, Cina; Università di Hong Kong, Hong Kong SAR, Cina; Pamela Youde Nethersole Eastern Hospital, Hong Kong SAR, Cina; United Christian Hospital, Hong Kong SAR, Cina; Ruttonjee Hospital, Hong Kong SAR, Cina; Queen Elizabeth Hospital, Hong Kong SAR, Cina; Tuen Mun Hospital, Hong Kong SAR; e Princess Margaret Hospital, Hong Kong SAR, Cina.
[1] Citazioni dirette degli autori e non reperibili nel testo dell’articolo.
[2] https: /
[3] https: /
[4] I pazienti sono stati reclutati dall’ospedale Queen Mary, dall’ospedale Pamela Youde Nethersole, dall’ospedale Ruttonjee, dall’ospedale Christian United, dall’ospedale Queen Elizabeth e dall’ospedale Tuen Mun di Hong Kong.
[5] All’interno del gruppo di combinazione, 52 pazienti sono stati ricoverati in ospedale a meno di 7 giorni dall’esordio dei sintomi e hanno ricevuto il regime lopinavir-ritonavir, ribavirina, oltre all’interferone beta-1b, e i 34 pazienti che sono stati ricoverati 7 giorni o più dopo il sintomo l’esordio ha ricevuto solo lopinavir-ritonavir e ribavirina a causa dei possibili effetti collaterali proinfiammatori dell’interferone beta-1b poiché i sistemi immunitari dei pazienti iniziano a rispondere dopo la prima settimana per cercare di eliminare il virus, che può causare risposte proinfiammatorie delle citochine (figura 1) .
