Il mistero dei coaguli di sangue del Coronavirus si intensifica

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Viola eruzioni cutanee, gambe gonfie, cateteri ostruiti e morte improvvisa, coaguli di sangue, grandi e piccoli, sono una complicazione frequente di COVID-19, e i ricercatori stanno appena iniziando a districarne le cause. Per settimane, i rapporti si sono riversati sugli effetti della malattia in tutto il corpo, molti dei quali sono causati da coaguli. “È come una tempesta di coaguli di sangue”, dice Behnood Bikdeli, un borsista di cardiologia del quarto anno della Columbia University di New York City. Chiunque abbia una malattia grave è a rischio di sviluppare coaguli, ma i pazienti ospedalizzati con COVID-19 sembrano essere più suscettibili.

Studi condotti nei Paesi Bassi e in Francia suggeriscono che i coaguli compaiono nel 20-30% dei pazienti con COVID-19 gravemente malati1,2. Gli scienziati hanno alcune ipotesi plausibili per spiegare il fenomeno, e stanno appena iniziando a lanciare studi volti ad ottenere intuizioni meccanicistiche. Ma con l’aumento del numero di morti, si stanno anche affannando a testare farmaci che riducono la coagulazione.

Doppio whammy

Coaguli di sangue, grumi gelatinosi di cellule e proteine, sono il meccanismo del corpo per fermare l’emorragia. Alcuni ricercatori considerano la coagulazione come una caratteristica chiave di COVID-19. Ma non è solo la loro presenza che ha lasciato perplessi gli scienziati: è il modo in cui si manifestano. “Ci sono così tante cose delle presentazioni che sono un po’ insolite”, dice James O’Donnell, direttore del Centro irlandese di biologia vascolare del Royal College of Surgeons di Dublino.

Gli anticoagulanti non impediscono in modo affidabile la coagulazione nelle persone con COVID-19, e i giovani muoiono per gli ictus causati dai blocchi nel cervello. E molte persone in ospedale hanno drasticamente elevato i livelli di un frammento di proteina chiamato D-dimero, che si genera quando un coagulo si scioglie. Alti livelli di D-dimero sembrano essere un potente predittore di mortalità nei pazienti ospedalizzati infettati dal coronavirus3.

I ricercatori hanno anche osservato coaguli in miniatura nei vasi più piccoli del corpo. Jeffrey Laurence, un ematologo della Weill Cornell Medicine di New York City, e i suoi colleghi hanno esaminato campioni polmonari e cutanei di tre persone infettate da COVID-19 e hanno scoperto che i capillari erano ostruiti da coaguli4. Altri gruppi, tra cui un team guidato da O’Donnell, hanno riportato risultati simili5.

“Questo non è quello che ci si aspetterebbe di vedere in una persona che ha solo una grave infezione”, dice. “Questo è davvero molto nuovo”. Questo potrebbe aiutare a spiegare perché alcune persone hanno letture di ossigeno nel sangue criticamente basse e perché la ventilazione meccanica spesso non aiuta. È un “doppio successo”, dice O’Donnell. La polmonite ostruisce le minuscole sacche nei polmoni con liquidi o pus, e i micro coaguli impediscono al sangue ossigenato di muoversi attraverso di essi.

Il perché di questa coagulazione è ancora un mistero. Una possibilità è che la SARS-CoV-2 stia attaccando direttamente le cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni. Le cellule endoteliali ospitano lo stesso recettore ACE2 che il virus utilizza per entrare nelle cellule polmonari. E ci sono prove che le cellule endoteliali possono infettarsi: ricercatori dell’Ospedale Universitario di Zurigo in Germania e del Brigham and Women’s Hospital di Boston, Massachusetts, hanno osservato la SARS-Cov-2 nelle cellule endoteliali all’interno del tessuto renale6. In individui sani, il vaso sanguigno è “un tubo molto liscio”, dice Peter Liu, direttore scientifico dell’University of Ottawa Heart Institute. Il rivestimento impedisce attivamente la formazione di coaguli. Ma l’infezione virale può danneggiare queste cellule, spingendole a produrre proteine che innescano il processo.

Gli effetti del virus sul sistema immunitario potrebbero anche influenzare la coagulazione. In alcune persone, COVID-19 spinge le cellule immunitarie a rilasciare un torrente di segnali chimici che scatenano l’infiammazione, che è collegata alla coagulazione e alla coagulazione attraverso una varietà di percorsi. E il virus sembra attivare il sistema del complemento, un meccanismo di difesa che fa scintillare la coagulazione. Il gruppo di Laurence ha scoperto che i piccoli vasi ostruiti nei tessuti polmonari e cutanei delle persone con COVID-19 erano costellati di proteine del complemento. Tutti questi sistemi, complemento, infiammazione, coagulazione, sono correlati tra loro, dice Agnes Lee, direttore del programma di ricerca ematologica dell’Università della British Columbia a Vancouver, Canada. “In alcuni pazienti con COVID, tutti questi sistemi sono un po’ in iperdrive”.

Ma Lee aggiunge che potrebbero esserci altri fattori in gioco che non sono specifici di COVID-19. Le persone con la malattia che vengono ricoverate in ospedale hanno tipicamente una serie di fattori di rischio per la coagulazione. Potrebbero essere anziani o in sovrappeso e potrebbero avere la pressione alta o il diabete. Si presentano con febbre alta e, poiché sono gravemente malati, probabilmente sono stati immobilizzati. Potrebbero avere una predisposizione genetica alla coagulazione o assumere farmaci che aumentano il rischio. “È una specie di tempesta perfetta”.

Gara a nuove terapie

Anche se i ricercatori cominciano a scoprire come si verifica la coagulazione nelle persone con COVID-19, stanno cercando di testare nuove terapie per prevenire e rompere i coaguli. I farmaci per fluidificare il sangue sono la cura standard per i pazienti in terapia intensiva, e quelli con COVID-19 non fanno eccezione. Ma il dosaggio è oggetto di un acceso dibattito. La domanda ora è: “Quanto aggressivo dovresti essere?” dice Robert Flaumenhaft, capo della divisione di omeostasi e trombosi del Beth Israel Deaconess Medical Center di New York City. I ricercatori della Mount Sinai School of Medicine, sempre a New York City, hanno riferito che i pazienti ricoverati con il COVID-19 sulla ventilazione meccanica che hanno ricevuto gli anticoagulanti hanno avuto una mortalità inferiore rispetto a quelli che non sono stati trattati con loro. Ma il team non poteva escludere altre spiegazioni per l’osservazione, e alte dosi di questi farmaci comportano dei rischi7.

Alla Columbia University di New York City, i ricercatori stanno avviando una sperimentazione clinica per confrontare le dosi standard di anticoagulanti con una dose più alta nelle persone che sono gravemente malate di COVID-19. Studi simili sono previsti per il Canada e la Svizzera. E gli scienziati del Beth Israel Deaconess Medical Center hanno iniziato a iscriversi a uno studio clinico per valutare un farmaco ancora più potente che previene i coaguli, chiamato attivatore del plasminogeno tissutale, o tPA. Questo farmaco è più potente, ma comporta maggiori rischi di gravi emorragie rispetto ai fluidificanti del sangue.

I ricercatori sperano che questi studi e altri forniscano i dati necessari per aiutare i medici a prendere decisioni terapeutiche difficili. Lee si preoccupa della quantità di “medicina reazionaria” che si sta diffondendo. “Le persone stanno cambiando il loro approccio terapeutico in reazione alla loro esperienza locale e personale”, dice. Comprende l’impulso, “ma dobbiamo ricordare che la cosa principale è che prima di tutto non facciamo del male”.

doi: 10.1038/d41586-020-01403-8

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