Sono in ritardo le prove per il plasma sanguigno come trattamento coronavirus
I ricercatori chiedono studi clinici più rigorosi, dato che circolano voci secondo cui le autorità di regolamentazione statunitensi stanno valutando la possibilità di ampliare l’accesso alla potenziale terapia.
Il presidente degli Stati Uniti Donald Trump ha invitato i sopravvissuti di COVID-19 a donare il loro plasma sanguigno come trattamento per la malattia, dicendo che “finora ha avuto una risposta enorme”. Nel frattempo, si è diffusa la voce che i regolatori dei farmaci statunitensi sono alle prese con l’idea di donare il plasma a più persone autorizzandolo come terapia d’emergenza. Ma i ricercatori e i clinici di tutto il mondo sono preoccupati che una spinta a distribuire il plasma sanguigno possa minare gli studi clinici necessari per determinare se effettivamente funziona contro COVID-19.
Anche se alcuni ospedali statunitensi offrono già il trattamento in casi speciali, un’autorizzazione per l’uso d’emergenza da parte della Food and Drug Administration (FDA) renderebbe più facile ottenere e somministrare il plasma convalescente – il liquido giallo che rimane dopo la rimozione delle cellule dal sangue.
Ma finora, ci sono poche prove che il plasma aiuti effettivamente i pazienti, e la decisione potrebbe confondere gli sforzi per studiarne gli effetti, dice l’ex commissario della FDA Robert Califf, che ora dirige la politica e la strategia clinica presso Verily and Google Health a South San Francisco, California. Il farmaco antivirale remdesivir e il farmaco anti-infiammatorio desametasone sono gli unici trattamenti che hanno dimostrato di combattere il COVID-19 in rigorosi studi clinici.
Il plasma convalescente è stato testato solo in piccole prove senza il potere statistico di fornire conclusioni definitive. La FDA non ha risposto alle domande di Nature sulla situazione con la sua decisione di autorizzare il plasma convalescente. Ma se la FDA rilascia un’autorizzazione, dicono gli esperti, le persone con COVID-19 potrebbero scegliere di accedere direttamente al trattamento, piuttosto che iscriversi a uno studio clinico e rischiare di essere assegnati a un gruppo di controllo che non riceve plasma.
“È una potenziale terapia che potrebbe funzionare, e non credo sia fuori luogo renderla disponibile” con un’autorizzazione, dice Califf. “Ma dovremmo davvero sottolineare negli annunci di servizio pubblico che la partecipazione a studi randomizzati è una priorità assoluta”.
Carenza di dati
Per più di un secolo, i medici hanno utilizzato il plasma convalescente dei donatori in fase di recupero da infezioni per curare altri con la stessa malattia, tra cui l’Ebola e la sindrome respiratoria mediorientale (MERS), anch’essa causata da un coronavirus. L’idea è che il plasma contiene anticorpi e proteine coinvolte nella regolazione delle risposte immunitarie. E alcuni di questi anticorpi potrebbero aver aiutato il donatore a guarire dall’infezione – quindi somministrarli alle persone infette potrebbe dare il via alla loro guarigione. Anche se ci sono stati pochi dati sul fatto che il plasma convalescente migliori definitivamente i risultati per le persone con altre malattie, è stato logico testare il trattamento contro COVID-19 quando l’epidemia è iniziata. Ma i ricercatori hanno faticato a capire la sua efficacia nel bel mezzo della pandemia, dice Michael Joyner, un anestesista della Mayo Clinic di Rochester, Minnesota.
Da un lato, il plasma convalescente di diverse persone varia notevolmente nella concentrazione di anticorpi, rendendo difficile lo studio. All’inizio, i ricercatori non avevano modo di misurare e standardizzare il livello di anticorpi in ogni lotto. Ancora oggi, i ricercatori in alcune parti del mondo non sono in grado di testare se il plasma contiene potenti “anticorpi neutralizzanti”, che possono prevenire la replicazione virale, perché il test è costoso e richiede alcune procedure di contenimento, dice lo specialista in malattie infettive Fazle Chowdhury presso la Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University di Dhaka.
Anche la raccolta di dati clinici rigorosi è stata difficile perché i medici hanno somministrato plasma convalescente a persone gravemente malate per “uso compassionevole”. Negli Stati Uniti, un programma speciale finanziato dalla Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) ha fornito plasma convalescente su questa base a più di 66.000 persone – senza gestire alcun gruppo di controllo. Gli investigatori del programma – tra cui Joyner – hanno raccolto dati e hanno pubblicato i risultati di 5.000 persone con COVID-19 grave, suggerendo che la terapia è ampiamente sicura1.
“Non sappiamo davvero cosa succede quando lo si usa in modo compassionevole”, dice Chowdhury. “Se usiamo il plasma convalescente, dovrebbe essere sotto sperimentazione clinica”. I ricercatori americani si sono lamentati che il progetto finanziato da BARDA ha sottratto a potenziali partecipanti e donatori di plasma da studi clinici randomizzati che avrebbero prodotto dati più rigorosi.
In assenza di un gruppo di controllo, Joyner e i suoi colleghi hanno approfittato del fatto che la concentrazione di anticorpi SARS-CoV-2 non era standardizzata. Il team ha esaminato più di 35.000 ricevitori di plasma e ha confrontato i risultati di coloro che hanno ricevuto plasma con livelli relativamente bassi di anticorpi con i risultati di coloro che hanno ricevuto plasma con livelli più alti. Lo studio, pubblicato sul server di prestampa medRxiv prima della revisione tra pari, ha rilevato2 che i partecipanti che hanno ricevuto trasfusioni subito dopo la diagnosi e hanno ottenuto alte concentrazioni di anticorpi hanno mostrato un miglioramento maggiore e hanno avuto meno probabilità di morire nel periodo di studio rispetto a quelli che hanno ricevuto trasfusioni successive con concentrazioni di anticorpi più basse. Questa è stata una scoperta estremamente importante”, dice Cassandra Josephson, pediatra della Emory University di Atlanta, Georgia, che ha curato i bambini che hanno il COVID-19. “Questo è stato un risultato estremamente importante”, dice Cassandra Josephson, pediatra della Emory University di Atlanta, Georgia, che ha curato i bambini che hanno il COVID-19.
Ma la mancanza di randomizzazione rende difficile trarre una conclusione definitiva dallo studio, avverte Anthony Gordon, anestesista dell’Imperial College di Londra. Per esempio, i pazienti che hanno ricevuto il trattamento subito dopo la diagnosi possono essere stati trattati in centri medici che hanno fornito una migliore assistenza sanitaria, dice, aumentando le loro possibilità di un risultato migliore. “Stiamo solo vedendo un’associazione”, dice. “Non vediamo causa ed effetto”.
Riempire le lacune
Al posto dei grandi studi clinici convenzionali con potenza statistica, alcuni ricercatori stanno cercando di mettere insieme le prove di test più piccoli. Un’altra prestampa non ancora sottoposta a peer-reviewing da parte di Joyner e dei suoi colleghi, pubblicata3 su medRxiv il 30 luglio, compila i dati di oltre 800 partecipanti in una dozzina di studi – nella speranza di incrementare la potenza statistica. Il team ha scoperto che il trattamento ha ridotto la mortalità dal 26% al 13%.
Ma è difficile trarre una conclusione definitiva dai dati combinati di studi disparati, avverte Josephson. Gli studi hanno trattato persone con una gravità variabile della malattia, utilizzando diverse dosi di plasma e tracciando una serie di misure di successo. “Ci sono molte cose da prendere in considerazione”, dice Josephson, a proposito dell’analisi. Allo stesso tempo, non è senza valore. “Prima non avevamo nulla, se non i dati sulla sicurezza”.
E ci sono ancora dati a venire. Nel Regno Unito, l’epidemiologo Martin Landray e il ricercatore sulle malattie infettive Peter Horby, entrambi dell’Università di Oxford, stanno conducendo il grande studio RECOVERY, che sta testando diverse terapie, tra cui il plasma convalescente, in persone ricoverate con COVID-19. E Gordon e i suoi colleghi stanno testando il plasma convalescente in persone in terapia intensiva, in uno studio internazionale chiamato REMAP-CAP. Ma la prima ondata della pandemia nel Regno Unito è in gran parte passata, quindi Landray dice che non si aspetta di avere risultati fino alla fine dell’anno, quando alcuni modelli epidemiologici prevedono che i casi di COVID-19 aumenteranno di nuovo. Nel frattempo, dice, il team di RECOVERY sta accumulando plasma dai donatori, per dispiegarsi rapidamente se l’ondata arriverà.
Landray mette in guardia dal presumere che il plasma convalescente funzioni fino a quando i dati non saranno disponibili. “Abbiamo visto in questa epidemia quanto possano essere sbagliate le ipotesi scientifiche benintenzionate”, dice, indicando l’idrossiclorochina come esempio. Il farmaco contro la malaria ha mostrato promesse contro il COVID-19 in piccole prove iniziali e studi di laboratorio, ma alla fine è stato dimostrato che non ha avuto effetti sulla malattia4.
“C’è una buona scienza dietro il plasma convalescente e una buona ragione per pensare che possa rivelarsi un trattamento efficace”, dice Landray. “Ma il punto è che non abbiamo abbastanza dati per saperlo”.
