Un approccio strategico alla ricerca e sviluppo sui vaccini COVID-19
Esiste una necessità senza precedenti di produrre e distribuire un numero sufficiente di vaccini sicuri ed efficaci per immunizzare un numero straordinariamente elevato di individui al fine di proteggere l’intera comunità globale dalla continua minaccia di morbilità e mortalità dovuta alla sindrome respiratoria acuta grave-coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Il bisogno globale di vaccino e l’ampia diversità geografica della pandemia richiedono più di un approccio vaccinale efficace.
La collaborazione sarà essenziale tra le aziende biotecnologiche e farmaceutiche, molte delle quali stanno portando avanti una varietà di approcci vaccinali (1). Il percorso di sviluppo completo per un vaccino efficace per la SARS-CoV-2 richiederà che l’industria, il governo e il mondo accademico collaborino in modi senza precedenti, ciascuno aggiungendo i propri punti di forza.
Discutiamo di un programma di collaborazione di questo tipo che è emerso di recente: la partnership pubblico-privato ACTIV (Accelerare gli Interventi Terapeutici e i Vaccini COVID-19). Guidato dal National Institutes of Health (NIH) degli Stati Uniti, questo sforzo riunisce i punti di forza di tutti i settori in questo momento di urgenza globale. Discutiamo inoltre di una piattaforma collaborativa per la conduzione di studi armonizzati e randomizzati sull’efficacia dei vaccini controllati.
Questo meccanismo mira a generare dati essenziali di sicurezza ed efficacia per diversi vaccini candidati in parallelo, in modo da accelerare la licenza e la distribuzione di piattaforme di vaccini multipli e di vaccini per la protezione contro COVID-19 (coronavirus disease 2019).
Attualmente sappiamo poco di ciò che costituisce una risposta immunitaria protettiva contro COVID-19. I dati dei pazienti affetti da SARS-CoV-1 e di quelli recentemente infettati dalla SARS-CoV-2 documentano livelli relativamente elevati di risposte immunitarie dopo l’infezione, in particolare le risposte anticorpali alla proteina superficiale (spike) che mediano l’ingresso nelle cellule ospiti.
Tuttavia, i dati in vivo sul tipo o sul livello di immunità richiesto per proteggere dalla successiva reinfezione e la probabile durata di tale protezione sono attualmente sconosciuti. Nei modelli animali di SARS-CoV-1, l’immunizzazione con le proteine ricombinanti delle sottounità e i vaccini virali e gli acidi nucleici vaccinati, così come il trasferimento passivo di anticorpi neutralizzanti alla proteina spike, hanno dimostrato di essere protettivi contro l’infezione sperimentale (2, 3).
Gli endpoint variano dalla protezione dell’infezione alla modifica della replicazione virale e della malattia. Questi dati portano l’ottimismo che un vaccino altamente immunogenico susciterà l’entità e la qualità delle risposte anticorpali necessarie per la protezione.
Il ruolo che l’immunità delle cellule T gioca nel prevenire l’acquisizione o il miglioramento delle malattie precoci, sia nei modelli di sfida animale che nelle malattie umane da coronavirus, non è chiaro (4); questo costituisce un’altra ragione per cui è necessario perseguire una diversità di approcci vaccinali.
Un alto grado di sicurezza è un obiettivo primario per qualsiasi vaccino ampiamente utilizzato e vi è il rischio teorico che la vaccinazione possa rendere più grave la successiva infezione da SARS-CoV-2.
Questo è stato segnalato per i coronavirus felini ed è stato osservato in alcuni modelli animali di vaccinazione contro la SARS-CoV-1 (5). Questi dati preclinici suggeriscono che la sindrome della malattia respiratoria migliorata associata al vaccino risulta da una combinazione di anticorpi scarsamente protettivi che producono una deposizione immunocomplessa insieme a una risposta immunitaria di tipo T helper cell 2 (TH2).
Il potenziale meccanismo alla base del potenziamento immunitario indotto dal vaccino e i mezzi per minimizzare questo rischio sono stati recentemente rivisti (6). Sarà importante costruire antigeni conformazionalmente corretti per ottenere anticorpi funzionalmente efficaci, una lezione appresa da una malattia delle vie respiratorie inferiori potenziata indotta dal vaccino tra i neonati che ricevono un vaccino contro il virus sinciziale respiratorio inattivato dalla formalina (RSV).
Sono attualmente in fase di sviluppo modelli animali dell’infezione da SARS-CoV-2, che possono essere utilizzati per comprendere meglio le risposte immunitarie associate alla protezione (7).
ENDPOINT CLINICI E IMMUNOLOGICI
Anche l’endpoint primario per definire l’efficacia di un vaccino COVID richiede una discussione. I due più comunemente citati sono (i) la protezione dall’infezione come definita dalla sieroconversione, e (ii) la prevenzione delle malattie clinicamente sintomatiche, in particolare il miglioramento della gravità della malattia, compresa la frequenza delle malattie che richiedono cure mediche ad alta intensità con una certa valutazione di una diminuzione del ricovero.
Ciò richiede un’attenta valutazione dell’effetto della vaccinazione sulla gravità della malattia COVID-19 in un’ampia varietà di contesti epidemiologici e medici, sia tra la popolazione più giovane che tra quella più anziana e tra le minoranze meno servite.
Tutti questi aspetti devono essere valutati nel contesto di questi studi di efficacia iniziale. Il raggiungimento di questi endpoint potrebbe anche essere associato a una ridotta trasmissibilità su base demografica.
Gli endpoint primari che comportano la riduzione della malattia richiedono un maggior numero di arruolati negli studi, dato che si stima che l’infezione asintomatica sia dal 20 al 40% dei casi totali di COVID-19 (8).
Gli studi di efficacia iniziali possono quindi richiedere un ampio arruolamento iniziale, con un monitoraggio continuo sia degli endpoint sierologici che clinici. Una sfida importante che porta ad un certo grado di complessità nello sviluppo di protocolli di sperimentazione clinica per gli endpoint sierologici è la mancanza di una conoscenza precisa dei tassi di incidenza (9).
Un requisito critico per una tale strategia multi-trial è la creazione di laboratori indipendenti con saggi sierologici simili o identici validati per fornire un ponte di armonizzazione tra i prodotti vaccinali multipli e gli studi sull’efficacia dei vaccini multipli.
L’uso di questi laboratori per ogni sperimentazione clinica, o la condivisione di campioni critici di una sperimentazione, dovrebbe essere richiesto. I parametri che distinguerebbero la risposta immunitaria risultante dalla vaccinazione rispetto all’infezione sono oggetto di un’intensa indagine e vi è la necessità immediata di sviluppare saggi per affrontare questo problema.
Gli studi sull’efficacia devono essere valutati sia per il beneficio che per il danno. La probabilità di una riesposizione della SARS-CoV-2 è molto più alta di quella della SARS-CoV-1, che è scomparsa dalla circolazione nella comunità, e quindi è necessaria una valutazione a lungo termine del potenziale miglioramento con la riesposizione.
Questo requisito non preclude la concessione di una licenza basata sui punti finali sopra descritti; tuttavia, indica che si dovrebbe intraprendere un follow-up più prolungato delle coorti di vaccini iniziali. Anche la durata degli endpoint clinici e sierologici dovrà essere esplorata, poiché la diminuzione dell’immunità è comune con le infezioni da coronavirus umane (10).
I coronavirus hanno un genoma RNA a filamento singolo con un tasso di mutazione relativamente alto. Anche se c’è stata una certa deriva genetica durante l’evoluzione dell’epidemia di SARS-CoV-2, le principali alterazioni della proteina del picco non sono ad oggi estese, soprattutto nelle regioni ritenute importanti per la neutralizzazione; questo permette un cauto ottimismo sul fatto che i vaccini progettati ora saranno efficaci contro i ceppi circolanti da 6 a 12 mesi in futuro (11).
Gli endpoint primari che comportano la riduzione della malattia richiedono un maggior numero di arruolati negli studi, dato che si stima che l’infezione asintomatica sia dal 20 al 40% dei casi totali di COVID-19 (8). Gli studi di efficacia iniziali possono quindi richiedere un ampio arruolamento iniziale, con un monitoraggio continuo degli endp sia sierologici che clinici.
È stata suggerita la possibilità di eseguire studi di sfida umana controllata, in cui un piccolo numero di volontari viene vaccinato e successivamente sfidato con la SARS-CoV-2. Tali esperimenti, se progettati per definire potenziali correlazioni immunitarie o per escludere approcci vaccinali meno efficaci, possono essere utili.
Tuttavia, questo approccio presenta delle lacune per quanto riguarda la fisiopatologia e la sicurezza (12). Anche se il rischio di malattia grave o di morte in giovani individui sani di COVID-19 è abbastanza basso, non è zero, e non abbiamo ancora dimostrato terapie efficaci per COVID-19 per salvare i volontari con complicazioni da una tale sfida.
È probabile che un ceppo della sfida SARS-CoV-2 provochi, di per sé, una malattia lieve nella maggior parte dei volontari e quindi potrebbe non ricapitolare la fisiopatologia polmonare vista in alcuni pazienti. Inoltre, l’efficacia parziale in giovani adulti sani non prevede un’efficacia simile tra gli adulti più anziani con cofattori principali associati alla malattia COVID-19, né dimostrerebbe una riduzione della trasmissibilità ai principali gruppi di suscettibilità.
Se tali esperimenti possano essere degni di essere perseguiti o se possano avere un impatto benefico sulle tempistiche di sviluppo del vaccino necessita di un’attenta valutazione da parte di un gruppo indipendente di eticisti, sperimentatori clinici ed esperti di sviluppo del vaccino.
PIATTAFORME PER IL VACCINO
È incoraggiante che gli sforzi per lo sviluppo del vaccino si siano mossi rapidamente e che diverse importanti piattaforme di vaccini si stiano muovendo verso la valutazione clinica. Queste includono le tradizionali proteine ricombinanti, i vettori virali replicanti e non replicanti, e gli approcci di DNA e mRNA degli acidi nucleici.
Ognuna di queste piattaforme vaccinali ha vantaggi e limiti. Caratteristiche importanti includono la velocità e la flessibilità di produzione, la sicurezza e la reattogenicità, il profilo di immunogenicità umorale e cellulare, la durata dell’immunità, la scala e il costo di produzione, la stabilità del vaccino e i requisiti della catena del freddo.
Nessun singolo vaccino o piattaforma vaccinale da solo è in grado di soddisfare le esigenze globali, e quindi un approccio strategico allo sforzo su più fronti è assolutamente critico.
Diverse aziende stanno sviluppando vaccini a base di acido nucleico, tra cui Moderna, BioNTech/Pfizer, CuraVac (a base di mRNA) e Inovio (a base di DNA). I vaccini a base di DNA e mRNA possono essere generati rapidamente sulla base di una sequenza virale, che permette un rapido percorso verso la clinica (13, 14).
Attualmente, l’immunogenicità ottimale del DNA richiede un’elettroporazione o un dispositivo di erogazione dell’iniettore per facilitare l’ingresso del DNA nelle cellule. I vaccini mRNA utilizzano nanoparticelle lipidiche per proteggere e erogare l’mRNA e coadiuvare efficacemente l’immunogeno.
La scalabilità di queste nanoparticelle lipidiche e la loro stabilità di temperatura sono questioni che devono essere affrontate. Anche se c’è un ampio corpo di esperienze cliniche in fase iniziale con i vaccini contro l’acido nucleico, nessuno di essi è autorizzato per un uso diffuso.
Come tale, il percorso in avanti è pieno di ottimismo, ma rimane una certa incertezza, che richiede una rapida valutazione dell’immunogenicità e della sicurezza di questi prodotti, affrontando al contempo la mancanza di esperienza commerciale con essi.
La tecnologia tradizionale delle proteine ricombinanti può essere utilizzata per esprimere la proteina spike (ad esempio, Sanofi, Novavax), e anche se il tempo per stabilire le linee cellulari necessarie per la produzione è più lungo rispetto ai vaccini contro l’acido nucleico, c’è una solida esperienza commerciale con i vaccini proteici e le particelle proteiche, compresi i vaccini autorizzati per l’epatite B, il papillomavirus umano, la varicella zoster e l’influenza.
I vaccini proteici richiederanno un potente coadiuvante, che può essere fondamentale per indurre una risposta immunitaria di tipo prevalentemente TH1; tuttavia, la disponibilità di alcuni coadiuvanti può essere limitata.
I vaccini vettoriali virali codificano il gene virale di interesse in uno dei diversi vettori ben caratterizzati, tra cui l’adenovirus (Ad) e il virus della stomatite vescicolare (VSV). L’adenovirus 26 replica-difettoso (rAd26), recentemente dimostratosi efficace nella prevenzione dell’infezione da virus Ebola (15), è stato sviluppato da Janssen Pharmaceuticals per COVID-19.
Questa piattaforma ha il potenziale per essere prodotta su larga scala. L’immunità preesistente al vettore virale specifico può attenuare l’immunogenicità, e questo deve essere affrontato nelle prime fasi di sperimentazione.
Anche uno scimpanzé ricombinante Ad vector (ChAdOx1), sviluppato dall’Università di Oxford e AstraZeneca, è entrato in studi clinici. Versioni simili di prodotti vaccinali ChAd sono state testate in studi clinici precedenti e si sono dimostrate sicure e immunogeniche. La piattaforma del vaccino vettoriale VSV è compatibile con la replicazione e quindi induce una risposta immunitaria robusta e probabilmente duratura con una singola dose.
Un vaccino autorizzato VSV Ebola prodotto da Merck è altamente efficace dopo una singola dose, anche se la sua reattogenicità può essere limitante in alcune popolazioni. Questi diversi approcci forniscono il potenziale per una produzione scalabile necessaria per un uso diffuso nella popolazione.
COLLABORAZIONI STRATEGICHE
Nell’ambito della partnership pubblico-privato ACTIV, NIH ha collaborato con le sue consorelle del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani, tra cui la Food and Drug Administration, i Centers for Disease Control and Prevention, e Biomedical Advanced Research and Development Authority; altri dipartimenti del governo degli Stati Uniti, tra cui i Dipartimenti della Difesa e degli Affari dei Veterani; l’Agenzia Europea per i Medicinali; e rappresentanti del mondo accademico, organizzazioni filantropiche, più di 15 aziende biofarmaceutiche, e la Fondazione per NIH.
Questo forum consente discussioni e consenso sui progetti di sperimentazione di vaccini, una rapida condivisione dei dati e una stretta collaborazione tra il settore pubblico e quello privato per condurre studi sull’efficacia dei vaccini in modo rapido ed efficiente.
C’è un consenso emergente sul fatto che gli studi sui vaccini devono utilizzare laboratori indipendenti comuni o contribuire con campioni e dati allo scopo di generare marcatori surrogati che, in ultima analisi, accelerino la concessione di licenze e un confronto complessivo dell’efficacia.
Si dovrebbe utilizzare un comitato di revisione istituzionale comune e un comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMB) comune, in modo che il quadro normativo per l’intera impresa sia coordinato e che le agenzie di regolamentazione e il pubblico possano effettuare una valutazione obiettiva delle dimensioni dell’effetto tra gli approcci.
Poiché i candidati al vaccino sono pronti ad entrare nella fase 1, la pianificazione collettiva per la fase 3 deve essere intrapresa. Sebbene gran parte di questa attenzione si concentri sulle sperimentazioni negli Stati Uniti, le reti di prevenzione COVID-19, istituite nell’ambito del programma ACTIV, hanno un’attenzione globale, e il coordinamento con l’Organizzazione Mondiale della Sanità, la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations e altri partner filantropici globali deve avvenire.
Saranno necessari protocolli master armonizzati per consentire una valutazione trasparente dell’efficacia relativa di ogni approccio vaccinale. Questa armonizzazione può essere raggiunta al meglio attraverso partenariati pubblico-privato come ACTIV, in cui laboratori centrali sostenuti dal governo e biostatistici indipendenti fungono da risorse chiave per le prove di efficacia, fornendo così un modo standardizzato per valutare le risposte immunitarie relative di diversi tipi di vaccini.
Tali laboratori migliorano la capacità di definire i correlati di protezione, il che accelererebbe la concessione di licenze per tutti i vaccini e definirebbe le popolazioni che otterranno l’immunità protettiva. I dati dovrebbero essere condivisi tra le aziende ed essere forniti ad una valutazione statistica indipendente, consentendo la valutazione precoce di un potenziale marker di protezione surrogato, che velocizzerebbe notevolmente la concessione e la distribuzione dei vaccini.
Tali dati possono essere ottenuti solo dall’armonizzazione e dalla collaborazione nelle fasi iniziali, durante la pianificazione degli studi di efficacia e l’implementazione della collaborazione descritta nella figura: l’uso di siti di sperimentazione clinica collaborativi, il monitoraggio di questi studi di efficacia attraverso un DSMB comune, statistici indipendenti che hanno accesso a dati di prove incrociate in tempo reale, e laboratori centralizzati di monitoraggio immunitario.
Queste innovazioni nel processo di sviluppo dei vaccini sono necessarie per ottenere il rapido sviluppo delle tecnologie della piattaforma che entrano negli studi clinici. Sforzo globale, cooperazione globale e trasparenza sono necessari per massimizzare la velocità, la veridicità e il processo decisionale necessari per fornire i progressi scientifici alla popolazione globale in modo tempestivo.
Esistono modelli per tutti questi programmi e la rapida implementazione di queste idee è essenziale se vogliamo avere successo nelle tempistiche necessarie per tornare alle interazioni sociali pre-COVID-19.
SCALA
La capacità di produrre centinaia di milioni o miliardi di dosi di vaccino richiede la capacità di produzione di vaccini di tutto il mondo. Sebbene si possano sviluppare nuove tecnologie e fabbriche per sostenere la produzione, c’è la necessità immediata di finanziare le necessarie infrastrutture di bioproduzione, comprese le fasi di riempimento e finitura che forniscono prodotti vaccinali in fiale per la distribuzione.
I costi, il sistema di distribuzione, i requisiti della catena del freddo e la fornitura di una copertura diffusa sono tutti punti di potenziale costrizione nell’eventuale fornitura di vaccini agli individui e alle comunità. Tutte queste questioni richiedono una cooperazione globale tra le organizzazioni coinvolte nella fornitura di assistenza sanitaria e nell’economia.
Per tornare a una parvenza di normalità precedente, lo sviluppo dei vaccini SARS-CoV-2 è una necessità assoluta. Per raggiungere questo obiettivo, tutte le risorse del settore pubblico, privato e filantropico devono partecipare in modo strategico.
Il partenariato pubblico-privato ACTIV e gli studi di efficacia armonizzati e collaborativi permettono ai modelli di raggiungere il nostro obiettivo comune. Una sfida importante che porta ad un certo grado di complessità nello sviluppo di protocolli di sperimentazione clinica per gli endpoint sierologici è la mancanza di una conoscenza precisa dei tassi di incidenza (9).
Un requisito critico per una tale strategia multi-trial è la creazione di laboratori indipendenti con saggi sierologici simili o identici convalidati per fornire un ponte di armonizzazione tra prodotti vaccinali multipli e prove di efficacia di più vaccini.
L’uso di questi laboratori per ogni sperimentazione clinica, o la condivisione di campioni critici di una sperimentazione, dovrebbe essere richiesto. I parametri che distinguerebbero la risposta immunitaria risultante dalla vaccinazione rispetto all’infezione sono oggetto di un’intensa indagine e vi è la necessità immediata di sviluppare saggi per affrontare questo problema.
Gli studi sull’efficacia devono essere valutati sia per il beneficio che per il danno. La probabilità di una riesposizione della SARS-CoV-2 è molto più alta di quella della SARS-CoV-1, che è scomparsa dalla circolazione nella comunità, e quindi è necessaria una valutazione a lungo termine del potenziale miglioramento con la riesposizione.
Questo requisito non preclude la concessione di una licenza basata sui punti finali sopra descritti; tuttavia, indica che si dovrebbe intraprendere un follow-up più prolungato delle coorti di vaccini iniziali.
Anche la durata degli endpoint clinici e sierologici dovrà essere esplorata, poiché la diminuzione dell’immunità è comune con le infezioni da coronavirus umane (10). I coronavirus hanno un genoma RNA a filamento singolo con un tasso di mutazione relativamente alto.
Anche se c’è stata una certa deriva genetica durante l’evoluzione dell’epidemia di SARS-CoV-2, le principali alterazioni della proteina del picco non sono ad oggi estese, soprattutto nelle regioni ritenute importanti per la neutralizzazione; questo permette un cauto ottimismo sul fatto che i vaccini progettati ora saranno efficaci contro i ceppi circolanti da 6 a 12 mesi in futuro (11).
